Yavuz Sultan Selim, dini ve siyasi tehdit oluşturan Şah İsmail’i Çaldıran’da geri püskürttü. 20 Mart 1514'te Edirne'den İran seferi için yola çıktı. Tebriz’e girip adına hutbe okuttu.
Yavuz Sultan Selim'in ilk hedefi Osmanlı Devleti için ciddi bir dini ve siyasi tehdit oluşturan Şah İsmail'di. 20 Mart 1514'te Edirne'den İran seferi için yola çıktı. Beş ay süren oldukça zorlu seferin sonunda 23 Ağustos 1514'teÇaldıran'da yapılansavaşta üstünlükkurdu. Ve Şah İsmail geri çekilmek zorunda kaldı. Yavuz Sultan Selim, harekatını sürdürerek 6 Eylül Cuma günü Tebriz'e girerek adına hutbe okuttu. Bölgede bazı imar hareketlerinde bulundu ve sayıları bine ulaşan ilim ve sanat erbabını İstanbul'a sevk etti. Memlük Ordusu'nu bozguna uğratıp Kasr-ı Yusuf'ta Mısır tahtına oturdu. Tarihçi İdris-i Bitlisi'yi bölgeye göndererek civardaki Sünni/Şafii aşiretlerini Safeviler'e karşı örgütlemeye çalıştı, mahalli Kürt beylerini de kendi tarafına çekti.
DOĞU SEFERİ Yavuz Sultan Selim, 5 Haziran 1516'da Doğu seferi için İstanbul'dan ayrıldı. Malatya'dan Halep'e doğru ilerledi. 24 Ağustos'ta Mercidabık Ovası'nda yapılan savaşta Memlük ordusunu dağıttı. 9 Ocak 1517 Gazze'denMısır'a doğru yolaçıkan ordu, 22 Ocak'ta Ridaniye'de yeniden toparlanan Memlük'leri bozguna uğrattı. Yavuz Sultan Selim, 15 Şubat 1517'de görkemli bir törenle Kahire'ye girdi. Kasr-ı Yusuf'ta Mısır tahtına oturdu.
SURİYE 4 PARÇA Osmanlı, "Biladü'şŞam" olarak adlandırılan Suriye'yi Şam, Halep,Trablusşam ve Sayda(Akka) olmak üzere dört eyalete ayırdı. Vali atadı. Ancak yine Suriye'nin yönetiminde güçlükler yaşadı. Özellikle yabancı devletler, bölgeyi kendi etkileri altına almak için her türlü manevrayı yaptı. Bazı vali ve liderler ayaklandı. Örneğin 1527'de Şam Valisi Canberdi Gazali'nin, 1659'da Halep Valisi Abaza Hasan Paşa'nın isyanları bölgenin yönetiminde problemler yaşattı.